Die Geschichte des Istituto degli Innocenti beginnt 1419 mit der Gründung des alten Hospitals, das dank der Hinterlassenschaft des Kaufmanns Francesco di Marco Datini aus Prato der Arte della Seta, der Seidenweberzunft, anvertraut wurde, per principiare un luogo nuovo il quale i fanciulli notrichi e notrire faccia“ (um einen neuen Ort zu schaffen, der sich Säuglingen und Kindern annimmt), und mit dessen Projekt Filippo Brunelleschi betraut wurde. Das Institut war das älteste als Waisenhaus entstandene Hospital und erfüllt seit über 600 Jahren diese Aufgabe. Derzeit finden im Museum umfangreiche Renovierungsarbeiten statt, jedoch können die monumentalen Räume des Cortile degli Uomini (Innenhof der Männer) und des Cortile delle Donne (Innenhof der Frauen) mit seiner Marmorskulptur von Simone Talenti wie auch die Ausstellung im Saal Grazzini besucht werden, in dem die Geschichte des Instituts von seinen Anfängen bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts durch Archivdokumente veranschaulicht wird.